经验之谈 | 粒径分布对药品质量的决定性影响

2023-07-18

粒径分布的重要性

严格控制粒径分布对药品开发非常重要。粉末粒径分布是衡量质量和性能的一个重要指标。

完成了研究和开发新药的所有艰苦工作后，在最终生产前的下一个步骤是落实如何将新的活性药物成分（API）转化为合适的剂型的方法。

原料药和辅料（填充剂和润滑剂）的流动性和易操作性是药物制剂的关键要求。溶解率、药物含量的均匀性和一致性是药物有效性、质量，以及最重要的—— 生物利用度的最重要参数。

生物利用度是药理学中的一个术语，指的是给药药物被人体循环系统吸收的程度和速度。

药物颗粒和粉体对生物药效率和性能的影响在所有药物开发过程中的几个不同阶段都进行了测试和评估。一旦在最终开发阶段对影响做了分析，就会确定目标粒径分布规格，以控制生产一致性和药品质量。

配方是制造药物的一个非常重要因素，因为它们对于确保药物的活性部分以能否以正确的浓度和正确的速度（不能太快或太慢）输送到正确的身体部位至关重要。

什么是粒径分布

粒径分布是一种测量标准，它根据颗粒的大小来定义存在的颗粒数量。

正如您在图1中看到的那样，球形颗粒是用颗粒的直径的数字来描述的，因为所有的尺寸都是相同的。然而，并不是所有粉体样品中的颗粒都是完全球形的。这些非球形颗粒使用多次测量的长度和宽度来描述（垂直和水平投影如图 1 所示）。


图1：测量球形颗粒（左）和不规则颗粒（右）。

这些对非球形颗粒的描述提供了更高准确度，但在其测量中涉及的复杂程度也更大。因此，大多数方法假设每个粒子都是一个球体，并且报告的数值用等效球体直径表示。

为了表示粒度范围（或粒径分布），会生成频率图或直方图（参见下面的图 2）。x 轴记录颗粒尺寸，垂直高度（y 轴）表示该尺寸的颗粒数量（或换句话说，出现频率）。

在制药行业中，分布曲线的宽度最为重要。我们在设置 Quadro Mills 时使用的关键测量值就是引用了三个数值 — D10、D50 和 D90，如图 2 所示。D50（中位数）被定义为一半数量的颗粒低于该值时的粒径。同样地，90%的颗粒位于D90点以下，10%的颗粒位于D10点以下。


图 2：如何根据三轴值来测量D值。

不同的颗粒尺寸药品生产有何影响

在药品的开发和生产过程中，确定粒径分布并确保其保持一致，对于确保原料药的吸收率是至关重要的。此外，不符合规格的颗粒尺寸会减慢生产速度或降低产量，并影响整体盈利能力。

例如在片剂生产过程中流动性非常重要，众所周知，颗粒越小，流动性越差。以糖为例，粉状糖表现出更好的溶解性，但粒状糖更容易流动。下料到压片机时，流量减少或不一致会导致质量问题，包括压片阶段的片剂重量和含量均匀性的变化。

颗粒的可压缩性也非常重要。非常细小的颗粒在压缩时锁定在一起的能力相对较弱。在使用压片机和处理非常细小的颗粒时，由于较小的颗粒不易压缩在一起，因此保持高质量的产品需要额外的步骤。

在压片过程中处理非常细的颗粒时，通常需要预压——操作员先使用较小压力来压制，然后再进行主要压片步骤。如果不进行预压缩，则可能会在正常压缩过程中出现问题，如揭盖或叠层。揭盖是指压片机弹出片剂时，片剂的上部或下部水平分离（见图3，左下）。叠层是指在片剂的任何其他部分（除了顶部或底部）发生的单层或多层分离（见图3，右下）。


图 3：片剂压缩缺陷的例子，称为揭盖（左）和叠层（右）。

在生产过程中产生的细粉（较小的粉尘颗粒）增加了生产运营成本，因为这些粉尘形态的细粉是被浪费的产品，无法重新利用，因此降低了整体的产品产量。

细粉是由不精确的产品处理、不正确的研磨设置或其他降低颗粒大小技术产生的。除了会降低产量，细粉还会导致对工作环境的清洁需求的增加，以及加剧机器和工具的磨损程度，这些都会进一步对利润率产生负面影响。

使用锥式粉碎机或锤式粉碎机实现精确的目标粒径分布

粒径分布分析是FDA进行工艺验证的一个重要参数。粒径分布范围越窄，所生产的产品就越符合配方和生物药效率的精确粒径规格。

使用锥式粉碎和锤式粉碎来调节颗粒大小和形状都很成功，实现了一致、严格的颗粒大小分布，从而获得高品质的产品和高效的生产系统。

选择使用锥式粉碎还是锤式粉碎由几个因素决定，包括对需要加工的产品类型的评估，以及所需的结果。

总之，控制您的材料的粒径分布不仅可以改善生产流程，还可以使最终产品具有更高的质量，达到药物生产所需的预期生物药效率、溶解度和验证的有效性。